Zespół Verheija: badania na nicieniach wskazują na nieoczekiwaną rolę witaminy B12

Badania prowadzone z wykorzystaniem nicienia Caenorhabditis elegans wskazują na nieoczekiwany związek między zaburzeniami składania RNA a metabolizmem zależnym od witaminy B12. Naukowcy z Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns wykazali, że suplementacja witaminą B12 może w modelu zespołu Verheija przywracać prawidłowy przebieg kluczowych procesów metabolicznych i korygować zaburzenia rozwojowe. Wyniki nie oznaczają jednak jeszcze, że podobny efekt terapeutyczny wystąpi u pacjentów.

W artykule:

• Czym jest zespół Verheija i jaki ma związek z zaburzeniami splicingu RNA
• Jak wykorzystano Caenorhabditis elegans do modelowania choroby
• Dlaczego uwagę naukowców zwrócił metabolizm zależny od witaminy B12
• Jak witamina B12 wpłynęła na zaburzenia rozwojowe zmutowanych nicieni
• Jakie zmiany stwierdzono w danych z komórek ludzkich i próbek krwi pacjentów
• Dlaczego wyniki nie pozwalają jeszcze traktować witaminy B12 jako terapii zespołu Verheija

Rzadkie zaburzenie genetyczne związane z nieprawidłowym splicingiem

Zespół Verheija jest rzadkim zaburzeniem genetycznym związanym z nieprawidłowym przebiegiem splicingu, czyli jednego z podstawowych etapów przetwarzania RNA. Naukowcy z Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns wykazali na modelu Caenorhabditis elegans, że zaburzenie tego procesu oddziałuje na szlaki metaboliczne zależne od witaminy B12.

Podawanie witaminy B12 zmutowanym nicieniom prowadziło do przywrócenia funkcjonowania kluczowych procesów metabolicznych oraz korygowało obserwowane u nich zaburzenia rozwojowe. Analizy ludzkich komórek oraz próbek krwi pobranych od pacjentów z zespołem Verheija dostarczyły ponadto przesłanek wskazujących, że podobne zmiany metaboliczne mogą występować również u człowieka.

Zdaniem badaczy wyniki mogą pomóc w identyfikowaniu nowych mechanizmów choroby i potencjalnych punktów uchwytu dla przyszłych terapii zespołu Verheija. Na obecnym etapie są to jednak przede wszystkim wyniki badań podstawowych, a nie dowód skuteczności suplementacji witaminą B12 u pacjentów.

Splicing jest jednym z podstawowych etapów przetwarzania RNA

Podczas splicingu dochodzi do dalszego przetwarzania informacyjnego RNA, czyli mRNA, zanim na jego podstawie zostanie wytworzone białko. Fragmenty, które nie są potrzebne w dojrzałej cząsteczce RNA, są usuwane, natomiast pozostałe części zostają prawidłowo połączone.

Zakłócenie tego procesu może mieć rozległe konsekwencje dla funkcjonowania komórki. Zmiany w genach uczestniczących w splicingu mogą prowadzić u człowieka między innymi do rzadkich zaburzeń rozwojowych, do których należy zespół Verheija. U dzieci dotkniętych tym zespołem obserwuje się m.in. opóźnienia rozwojowe, zaburzenia wzrastania oraz niski wzrost.

Od badań nad długością życia do modelu rzadkiej choroby

Początkowo badania nie były bezpośrednio ukierunkowane na poszukiwanie terapii zespołu Verheija. Naukowcy prowadzili eksperymenty na nicieniach C. elegans, których celem było zidentyfikowanie nowych genów wpływających na długość życia.

Uwagę zespołu zwróciła mutacja genu odgrywającego istotną rolę w splicingu. Jego odpowiednik u człowieka jest związany z zespołem Verheija. Zmutowane nicienie wykazywały cechy przypominające niektóre podstawowe objawy obserwowane w tej chorobie – rozwijały się wolniej i osiągały mniejsze rozmiary.

Model ten umożliwił naukowcom dokładniejsze prześledzenie konsekwencji zaburzenia splicingu i poszukiwanie procesów biologicznych odpowiedzialnych za nieprawidłowy rozwój organizmu.

Kluczowym tropem okazał się metabolizm zależny od witaminy B12

Badania przesiewowe oparte na analizie genetycznej oraz analizy metaboliczne wykazały, że u zmutowanych nicieni dochodziło do zmian w szlakach metabolicznych zależnych od witaminy B12. Procesy te mają istotne znaczenie dla prawidłowego wzrostu oraz funkcjonowania komórek.

Po podaniu witaminy B12 naukowcy zaobserwowali, że najważniejsze zaburzone procesy metaboliczne w dużej mierze ulegały normalizacji. Jednocześnie korygowane były zaburzenia rozwojowe nicieni przypominające fenotyp związany z zespołem Verheija.

Jonathan Kölschbach, pierwszy autor pracy, zwrócił uwagę, że zaskoczeniem było tak ukierunkowane oddziaływanie zmiany dotyczącej podstawowego procesu przetwarzania RNA na metabolizm zależny od witaminy B12. Jeszcze bardziej interesująca okazała się możliwość znacznego skorygowania konsekwencji tej zmiany w modelu nicienia właśnie poprzez podanie witaminy.

Czy podobne zaburzenia występują u człowieka?

Naukowcy poszukiwali następnie dowodów wskazujących, że podobne zmiany metaboliczne mogą występować również u ludzi. W tym celu przeanalizowali publicznie dostępne dane dotyczące ludzkich komórek.

Zespół współpracował także z Hormosem Dafsarim, neuropediatrą z Universitätsklinikum Köln, dzięki czemu możliwe było uzyskanie próbek krwi pacjentów z zespołem Verheija. Wyniki analiz wskazały, że szlaki metaboliczne zidentyfikowane wcześniej w modelu C. elegans mogą odgrywać rolę również u człowieka.

Jest to istotny etap badań, ponieważ pozwala połączyć obserwacje uzyskane u organizmu modelowego z nieprawidłowościami stwierdzanymi w materiale pochodzącym od pacjentów. Nie stanowi jednak jeszcze potwierdzenia, że suplementacja witaminą B12 będzie w stanie skorygować przebieg choroby u ludzi.

Witamina B12 nie jest jeszcze terapią zespołu Verheija

Autorzy podkreślają, że dopiero przyszłe badania pozwolą ustalić, czy witamina B12 może przynosić rzeczywiste korzyści pacjentom z zespołem Verheija. Wyniki uzyskane u nicieni nie mogą być bezpośrednio przenoszone na praktykę kliniczną.

Badanie wskazuje jednak na szerszy problem biologiczny. Zmiany metaboliczne występujące w chorobach związanych z nieprawidłowym splicingiem mogą mieć większe znaczenie dla rozwoju objawów, niż dotychczas zakładano. Oznacza to, że analiza metabolizmu może pomóc w poszukiwaniu nowych możliwości terapeutycznych również w innych chorobach wynikających z zaburzeń funkcjonowania mechanizmów składania RNA.

Adam Antebi, dyrektor Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns i kierownik badania, podkreślił, że praca pokazuje, w jaki sposób badania podstawowe prowadzone na organizmach modelowych mogą dostarczać nowych informacji o chorobach człowieka. Wyjściem była podstawowa kwestia biologiczna, natomiast uzyskane wyniki wskazały mechanizm, który w przyszłości może mieć znaczenie medyczne.

W praktyce klinicznej

Najważniejszym ograniczeniem przy interpretacji wyników jest fakt, że działanie korygujące zaburzenia rozwojowe wykazano przede wszystkim w modelu C. elegans. Dane z komórek ludzkich i próbek krwi pacjentów potwierdzają znaczenie badanych szlaków metabolicznych, ale nie dowodzą skuteczności terapeutycznej witaminy B12 u osób z zespołem Verheija.

Nie ma zatem podstaw, aby na podstawie tej pracy traktować suplementację witaminą B12 jako ustaloną metodę leczenia zespołu Verheija. Znaczenie badania polega przede wszystkim na wskazaniu biologicznego związku między zaburzeniami splicingu a metabolizmem zależnym od witaminy B12 oraz na wyznaczeniu kierunku dalszych badań translacyjnych i klinicznych.

Źródło: Nature Communications, Vitamin B12 alleviates spliceosomopathy via phospholipid remodeling.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-76295-9