Złożona interakcja leptyny, otyłości i zespołu metabolicznego: nowe kierunki badań i możliwości terapii

Światowa Organizacja Zdrowia opisuje otyłość jako epidemię zaburzającą równowagę metaboliczną, charakteryzującą się nadmiarem tkanki tłuszczowej i przewlekłym stanem zapalnym. Stan ten wynika z różnych czynników, w tym predyspozycji genetycznych i wyborów stylu życia, takich jak wysokie spożycie kalorii i brak aktywności fizycznej. Leptyna, produkowana głównie przez tkankę tłuszczową, reguluje głód, sygnalizując sytość podwzgórzu. Jednak w przypadku otyłości transport leptyny do mózgu jest często zablokowany, co prowadzi do oporności na leptynę. Oporność ta komplikuje użyteczność leptyny jako środka terapeutycznego z powodu dysfunkcyjnych szlaków sygnałowych, które pojawiają się w regionach mózgu krytycznych dla regulacji apetytu i homeostazy energetycznej.

Niniejszy przegląd jest częścią „Projektu ATA”, dużego, wieloośrodkowego badania wykorzystującego narzędzia bioinformatyczne do systematycznej analizy szlaków sygnałowych leptyny. Badanie wykorzystuje wysokopoziomowe dane ze źródeł takich jak UniProt i Gene Ontology, w połączeniu z wynikami eksperymentów, w celu wskazania cząsteczek zaangażowanych w szlaki interakcji leptyny i insuliny. Systematyczne wyszukiwanie literatury przeprowadzono w PubMed, ScienceDirect i Google Scholar przy użyciu terminów takich jak „leptyna”, „insulinooporność” i „otyłość”, zapewniając, że wyselekcjonowane dane spełniają standardy odtwarzalności.

Otyłość, oporność na leptynę i zespół metaboliczny

Zespół metaboliczny, definiowany przez połączenie wysokiego ciśnienia krwi, podwyższonego poziomu trójglicerydów, insulinooporności i otyłości brzusznej, jest głównym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i metabolicznych. W przeglądzie podkreślono, w jaki sposób spowodowane otyłością podwyższenie poziomu leptyny – powszechnie znane jako hiperleptynemia – zaostrza zespół metaboliczny. Podwyższony poziom leptyny wywołuje insulinooporność poprzez aktywację szlaków prozapalnych, które indukują dysfunkcję mitochondriów i stres oksydacyjny, oba związane z T2DM. Co więcej, hiperleptynemia prowadzi do dalszej oporności na leptynę, tworząc pętlę sprzężenia zwrotnego, która pogarsza otyłość i wyniki metaboliczne.

Molekularne mechanizmy oporności na leptynę

Oporność na leptynę obejmuje różne zmiany molekularne, szczególnie w transporcie leptyny i funkcji receptora. Kluczowe białka, takie jak supresor sygnalizacji cytokin (SOCS3) i fosfataza białkowo-tyrozynowa 1B (PTP1B), hamują sygnalizację receptora leptyny poprzez promowanie degradacji białek związanych z receptorem i blokowanie dalszych kaskad sygnalizacyjnych. Dodatkowo, przewlekły stres retikulum endoplazmatycznego (ER) i stan zapalny spowodowany dietą wysokotłuszczową dodatkowo zakłócają sygnalizację leptyny w neuronach proopiomelanokortyny (POMC). Stres ten hamuje szlak JAK/STAT, który jest niezbędny dla efektów sytości leptyny i przyczynia się do trwałej oporności na leptynę.

Zbieżność szlaku leptyny i insulinooporności

Na poziomie komórkowym sygnalizacja leptyny przecina się ze szlakami insuliny w komórkach β trzustki. Gdy leptyna wiąże się ze swoimi receptorami w tych komórkach, moduluje wydzielanie insuliny poprzez wpływ na szlaki, takie jak kinaza 3 fosfoinozytydu (PI3K) i szlak cyklicznego AMP (cAMP). W przypadku oporności na leptynę szlaki te ulegają rozregulowaniu, promując hiperinsulinemię. Czynnik transkrypcyjny FoxO1, na który wpływa leptyna, również bezpośrednio wpływa na ekspresję genów insuliny; gdy jest rozregulowany, dodatkowo upośledza uwalnianie i sygnalizację insuliny, przyczyniając się do braku równowagi glukozy i początku T2DM. Ponadto nadmierna aktywacja szlaków obejmujących Rho GTPazę Cdc42 i kinazy MAP, takie jak ERK, nasila insulinooporność poprzez zwiększenie stresu oksydacyjnego i promowanie stanu zapalnego.

Konieczne są dalsze badania w celu eksperymentalnej walidacji tych szlaków i opracowania interwencji, które precyzyjnie ukierunkowane są na rozregulowanie sygnalizacji leptyny. Takie wysiłki mogą utorować drogę dla nowych terapii zdolnych do radzenia sobie z zaburzeniami metabolicznymi leżącymi u podstaw otyłości, potencjalnie łagodząc globalne obciążenie zespołem metabolicznym i powiązanymi chorobami.

Niniejszy przegląd podkreśla skomplikowaną molekularną interakcję między opornością na leptynę, otyłością i zespołem metabolicznym, ujawniając szlaki, które oferują potencjalne cele dla interwencji terapeutycznej. Niepowodzenie leczenia egzogenną leptyną w otyłości sugeruje potrzebę alternatywnych podejść, takich jak celowanie w cząsteczki niższego szczebla w szlakach sygnałowych leptyny. Spostrzeżenia bioinformatyczne prowadzą przyszłe badania w kierunku strategii terapeutycznych mających na celu przywrócenie wrażliwości na leptynę lub złagodzenie jej skutków metabolicznych, takich jak stosowanie agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu-1.

Źródło: Gene Expression, Xia & He Publishing Inc., fot. Diego A. Bonilla, William A. Gómez (lic. CC BY-NC)
DOI: 10.14218/GE.2024.00039