W momencie rozpoznania tocznia rumieniowatego układowego (SLE) u pacjentów, nawet 15–30% z nich wykazuje już objawy toczniowego zapalenia nerek (lupus nephritis, LN), choroby zapalnej prowadzącej do upośledzenia funkcji nerek, a w dalszej perspektywie – do ich niewydolności. U 30–50% pacjentów z SLE rozwija się LN w późniejszym czasie, a połowa z nich ostatecznie doświadcza schyłkowej niewydolności nerek.
Zespół badaczy z Medical University of South Carolina, kierowany przez dr. Jima Oatesa – dyrektora Oddziału Reumatologii i Immunologii oraz zastępcę kierownika ds. badań w Katedrze Medycyny – opracowuje nowatorską strategię profilaktyki LN. Koncentruje się ona na poprawie funkcji komórek śródbłonka naczyń nerkowych, co ma zapobiegać przenikaniu komórek układu odpornościowego do miąższu nerki i jego uszkodzeniu.
W pracy opublikowanej na łamach czasopisma Lupus Science & Medicine wykazano, że surowica pacjentów z LN w fazie zaostrzenia powoduje dysfunkcję komórek śródbłonka nerek i nasilenie procesów zapalnych. Jednakże, gdy komórki te poddano jednoczesnej ekspozycji na surowicę LN i badany lek L-sepiapterynę, stwierdzono zmniejszenie odpowiedzi zapalnej i zwiększenie ekspresji genów kodujących tlenek azotu – cząsteczki o znanym działaniu ochronnym przeciwzapalnym. Surowicę pozyskano z biobanku próbek pacjentów z toczniem, a za przetwarzanie materiału odpowiadał South Carolina Clinical & Translational Research Institute.
U pacjentów z SLE – chorobą autoimmunologiczną – układ odpornościowy atakuje własne tkanki, prowadząc do zapalenia, uszkodzeń i niewydolności narządów. W LN to nerki stają się celem ataku immunologicznego. „To przypomina reakcję odrzutu po przeszczepie” – zauważa dr Oates. „Pacjenci po transplantacji nerki wymagają leków immunosupresyjnych, aby zapobiec odrzutowi. W przypadku LN organizm odrzuca własną nerkę.”
Klasyczne leczenie LN polega na immunosupresji, co jednak niesie ryzyko ciężkich zakażeń. Opracowywana przez zespół Oatesa metoda nie tłumi układu odpornościowego, ale „przycisza” odpowiedź zapalną i wspiera funkcję komórek śródbłonka.
„Zaburzenia śródbłonka zwiększają ryzyko zawałów serca i udarów, ale też zapaleń i włóknienia w nerkach. To prowadzi do uszkodzenia narządów” – wyjaśnia Oates. „Dlatego nasz cel to przywrócenie funkcji ochronnej śródbłonka.”
Dayvia Russell, kierownik laboratorium Oatesa i pierwsza autorka publikacji, podkreśla: „Układ naczyniowy to brama do narządów. Chcemy chronić nerki u pacjentów z LN poprzez zapobieganie uszkodzeniom naczyń.”
Kluczową rolę w utrzymaniu zdrowia śródbłonka odgrywa tlenek azotu (NO), który działa przeciwzapalnie, przeciwwolnorodnikowo, wspomaga przepływ krwi i zapobiega przedostawaniu się komórek odpornościowych do tkanek. Niestety, stres oksydacyjny – indukowany przez otyłość, palenie, cukrzycę – zaburza produkcję NO przez unieczynnienie syntazy tlenku azotu śródbłonka (eNOS). W efekcie zamiast NO powstaje anion ponadtlenkowy (superoxide), wolny rodnik o silnym potencjale uszkadzającym.
„eNOS to molekuła yin i yang” – mówi Oates. „Prawidłowo funkcjonująca produkuje ochronny NO, ale w stanie dysfunkcji generuje szkodliwy anion ponadtlenkowy.”
W swoich badaniach naukowcy z MUSC jako pierwsi opisali wpływ LN na profil genetyczny komórek śródbłonka nerkowego oraz sposób, w jaki L-sepiapteryna – wzmacniająca aktywność eNOS – modyfikuje ten profil. Pod wpływem surowicy z zaostrzenia LN dochodziło do wzrostu ekspresji genów zapalnych. Jednak przy jednoczesnej ekspozycji na L-sepiapterynę, obserwowano spadek ekspresji genów związanych ze stresem oksydacyjnym i wzrost ekspresji genów odpowiedzialnych za produkcję NO, co sugeruje działanie ochronne.
Jest to nowatorska koncepcja: kontrola środowiska zapalnego nie poprzez immunosupresję, ale poprzez modulację procesów komórkowych i przywrócenie funkcji śródbłonka.
Jeśli wyniki zostaną potwierdzone w badaniach na myszach podatnych na toczeń, zespół planuje badanie pilotażowe u ludzi – po uzyskaniu środków na finansowanie.
Zdaniem Russell, L-sepiapteryna może mieć zastosowanie także w innych chorobach naczyniowych. Jeden z genów, którego ekspresję zwiększa ten związek, jest obniżony w nerkach pacjentów z cukrzycą typu 2. „To sugeruje, że L-sepiapteryna może być skuteczna nie tylko w LN, ale też w cukrzycy typu 2 i innych chorobach naczyniowych.”
Źródło: Lupus Science & Medicine, Lupus nephritis serum induces changes in gene expression in human glomerular endothelial cells, which are modulated by L-sepiapterin: implications for redox-mediated endothelial dysfunction
DOI: http://dx.doi.org/10.1136/lupus-2025-001568
