Znaczenie genu HSD17B13 w ochronie przed przewlekłą chorobą wątroby: nowe perspektywy terapeutyczne
Przewlekła choroba wątroby (ang. chronic liver disease, CLD) jest rosnącym globalnym wyzwaniem zdrowotnym, odpowiedzialnym za miliony zgonów każdego roku. Do jej głównych przyczyn należą stłuszczeniowa choroba wątroby związana z zaburzeniami metabolicznymi (MASH), alkoholowa choroba wątroby (ALD) i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C. Choroby te są ściśle związane ze stłuszczeniem wątroby, stanem charakteryzującym się nieprawidłowym gromadzeniem się tłuszczu w wątrobie. Ostatnie badania asocjacyjne całego genomu zidentyfikowały gen dehydrogenazy 17-beta-hydroksysteroidowej 13 (HSD17B13) i jego wariant utraty funkcji rs72613567, jako istotny czynnik ochronny przed progresją CLD, szczególnie w MASH i ALD. W przeglądzie podkreślono znaczenie zrozumienia funkcji tego genu dla odkrycia nowych celów terapeutycznych.
Rola HSD17B13 w chorobach wątroby
HSD17B13, wyrażany głównie w wątrobie, jest związany z metabolizmem lipidów w wątrobowych kroplach lipidowych (LD). Enzym ten należy do rodziny białek, które regulują aktywność hormonów steroidowych i przetwarzanie lipidów. Pomimo podobieństw strukturalnych do innych dehydrogenaz, podstawową funkcją HSD17B13 jest modulowanie metabolizmu lipidów w wątrobie. Co ważne, gen ten jest powiązany z akumulacją lipidów w hepatocytach, a co za tym idzie, ze stanami takimi jak stłuszczenie wątroby. Jego mutacja utraty funkcji, rs72613567, skutkuje skróconym, nieaktywnym białkiem, które wydaje się chronić przed gromadzeniem się tłuszczu w wątrobie i zwłóknieniem, oznaczając go jako kluczowy czynnik ochronny w CLD.
Interakcje genetyczne i progresja choroby
W przeglądzie zbadano, w jaki sposób warianty HSD17B13 oddziałują z innymi czynnikami genetycznymi, takimi jak mutacja PNPLA3 rs738409, o której wiadomo, że zwiększa ryzyko CLD. Badania sugerują, że wariant HSD17B13 rs72613567 może łagodzić szkodliwy wpływ mutacji PNPLA3 na zwłóknienie wątroby, a nawet zmniejszać ryzyko raka wątrobowokomórkowego (HCC), szczególnie u pacjentów z MASH i ALD. Zrozumienie tych interakcji genetycznych zapewnia krytyczny wgląd w mechanizmy molekularne leżące u podstaw progresji choroby wątroby i podkreśla złożony krajobraz genetyczny, który moduluje wyniki choroby.
Ochronne działanie wariantów HSD17B13
Kilka badań omówionych w artykule potwierdza, że osoby z wariantem HSD17B13 rs72613567
wykazują zmniejszone ryzyko zarówno MASH, jak i ALD. Na przykład, wariant ten jest powiązany ze zmniejszonym stanem zapalnym wątroby, niższym poziomem enzymów wątrobowych i zmniejszoną progresją do marskości wątroby i HCC. Co ciekawe, ochronne działanie wariantu wydaje się być bardziej wyraźne w populacjach z tradycyjnymi czynnikami ryzyka, takimi jak otyłość i spożywanie alkoholu, co dodatkowo sugeruje, że modulacja HSD17B13 może przynieść znaczące korzyści kliniczne.
Implikacje dla raka wątrobowokomórkowego (HCC)
W przeglądzie omówiono potencjalną rolę HSD17B13 w rozwoju raka wątrobowokomórkowego. Badania wykazały, że niższe poziomy ekspresji HSD17B13 są związane z gorszymi wynikami HCC. Zmniejszona regulacja genu w tkankach raka wątroby kontrastuje z jego ochronnym działaniem w przewlekłych stanach wątroby, co sugeruje złożoną i zależną od kontekstu rolę w chorobach wątroby. Obecność wariantu HSD17B13 koreluje z lepszymi wskaźnikami przeżycia i zmniejszoną częstością występowania HCC, podkreślając jego potencjalną użyteczność w predykcyjnych modelach genetycznych ryzyka raka.
Hamowanie HSD17B13, szczególnie u pacjentów z metaboliczną chorobą wątroby, stanowi obiecującą drogę terapeutyczną. W artykule omówiono trwające badania nad interferencją RNA i drobnocząsteczkowymi inhibitorami ukierunkowanymi na HSD17B13, z których oba wykazały potencjał w zmniejszaniu markerów uszkodzenia wątroby w modelach eksperymentalnych. Podejście to może doprowadzić do opracowania nowych metod leczenia MASH i ALD, szczególnie u osób będących nosicielami ochronnego wariantu genetycznego.
Niniejszy przegląd podkreśla znaczącą rolę, jaką HSD17B13 i jego warianty genetyczne odgrywają w progresji i ochronie CLD. Zmniejszając akumulację lipidów w wątrobie i stan zapalny, wariant HSD17B13 rs72613567 zapewnia efekt ochronny przed zwłóknieniem wątroby i HCC. Przyszłe badania powinny skupić się na pełnym wyjaśnieniu mechanizmów molekularnych stojących za tymi efektami ochronnymi, w celu opracowania ukierunkowanych terapii, które mogłyby złagodzić globalne obciążenie CLD.
Źródło: Journal of Clinical and Translational Hepatology, fot. Riz Adobe
