Związek pochodzący z brazylijskiej rośliny wykazuje działanie przeciwko pasożytowi wywołującemu leiszmaniozę trzewną

Związek pochodzący z Nectandra leucantha, drzewa występującego na południu Brazylii (znanego lokalnie jako canela-seca lub canela-branca), ma potencjał do wykorzystania w leczeniu leiszmaniozy trzewnej. Choroba ta jest zaniedbywaną chorobą tropikalną, związaną z ubóstwem, niedożywieniem, złymi warunkami mieszkaniowymi i brakiem podstawowej higieny.

Leiszmanioza trzewna (kala-azar, czarna febra, gorączka dum-dum) jest niemal zawsze śmiertelna, jeśli nie zostanie podjęte leczenie. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), większość przypadków występuje w Brazylii, Afryce Wschodniej i Indiach. Szacuje się, że każdego roku na świecie pojawia się od 50 000 do 90 000 nowych przypadków i od 20 000 do 50 000 zgonów, przy czym jedynie 25%-45% przypadków jest zgłaszanych do WHO.

Choroba wywoływana jest przez pierwotniaka przenoszonego przez ukąszenia muchówek, a jej objawy obejmują długotrwałą gorączkę, utratę masy ciała i siły mięśniowej, powiększenie śledziony i wątroby oraz anemię.

Artykuł opublikowany w czasopiśmie Antimicrobial Agents and Chemotherapy przez naukowców z Brazylii, Wielkiej Brytanii i Portugalii opisuje wyniki badań, które wykazały, że substancja selektywnie (tj. bez wpływu na komórki gospodarza) zabijała pasożyta Leishmania infantum, wywołującego leiszmaniozę trzewną.

Etapy badania

Pierwszym etapem badania, wspieranego przez FAPESP, była synteza związku podobnego do dehydrodieugenolu B, neolignanu naturalnie występującego w N. leucantha. Związek ten został pierwotnie wyizolowany przez João Lago, profesora Uniwersytetu Federalnego ABC (UFABC) w stanie São Paulo w Brazylii. Syntezę przeprowadził Edward Anderson, profesor chemii organicznej na Uniwersytecie Oksfordzkim w Wielkiej Brytanii.

„Użyliśmy tej substancji jako prototypu, na podstawie którego zaprojektowaliśmy nowe wersje cząsteczki [z drobnymi zmianami strukturalnymi] i testowaliśmy je jedna po drugiej na pasożytach in vitro, aby zoptymalizować jej działanie” – powiedział André Gustavo Tempone, główny badacz z Instytutu Butantana w Brazylii.

W ten sposób naukowcy uzyskali cząsteczkę czterokrotnie silniejszą niż prototyp. Jednak testy in vivo na zwierzętach przyniosły rozczarowujące wyniki – zoptymalizowany związek krążył w organizmie gryzoni przez mniej niż dziesięć minut, co uniemożliwiło dalsze postępy. „Krótki czas krążenia substancji w organizmie sugerował, że dalsze etapy badań zakończą się niepowodzeniem. Stało się jasne, że związek nie przyniesie oczekiwanych rezultatów” – powiedział Tempone.

Dalsza optymalizacja i wyniki

Zespół skoncentrował się na dalszej optymalizacji cząsteczki, aby zwiększyć jej biodostępność i wydłużyć czas obecności w organizmie. Po serii procesów optymalizacyjnych in vitro, prowadzonych we współpracy z Maiarą Amaral, doktorantką Tempone’a odbywającą staż na Uniwersytecie Oksfordzkim, opracowano silniejszą cząsteczkę o średnim okresie półtrwania w osoczu wynoszącym 21 godzin.

Badania farmakokinetyczne, mierzące czas potrzebny na wchłonięcie, dystrybucję, metabolizm i wydalenie substancji, wykazały, że związek krążył w organizmie szczura 100 razy dłużej niż początkowo.

Na podstawie analizy in vitro naukowcy stwierdzili, że nowa substancja jest zarówno bardziej skuteczna w zwalczaniu L. infantum, jak i bezpieczna dla komórek gospodarza. Zbadali także mechanizm jej działania, który polegał na nieodwracalnym załamaniu mechanizmu energetycznego pasożyta (ATP) w wyniku wzrostu poziomu wapnia oraz zmniejszeniu stanu zapalnego komórek gospodarza – kluczowego czynnika w leczeniu leiszmaniozy trzewnej.

Dzięki tym obiecującym wynikom naukowcy planują przeprowadzić kolejne testy na zwierzętach. „Musimy przeanalizować działanie związku u gryzoni z leiszmaniozą, aby ocenić jego skuteczność i wymagane dawki” – powiedział Tempone.

Perspektywy na przyszłość

Długoterminowym celem zespołu jest wykorzystanie związku do produkcji leków na leiszmaniozę trzewną, jednak do osiągnięcia tego celu konieczne jest jeszcze wiele pracy. Jak przypomniał Tempone, wprowadzenie nowego leku na rynek zajmuje około 15 lat i wymaga przeprowadzenia rygorystycznych testów, aby upewnić się, że substancja czynna jest całkowicie bezpieczna przed rozpoczęciem badań klinicznych na ludziach.

Badanie to ma ogromne znaczenie, podkreślił Tempone, ponieważ duże firmy farmaceutyczne nie są zainteresowane opracowywaniem leków na zaniedbywane choroby, takie jak leiszmanioza trzewna. „Brazylia ma jedną z najbardziej wyjątkowych bioróżnorodności na świecie i ogromne bogactwo struktur chemicznych, które można kopiować i wykorzystywać w lekach. Jeśli nie zainwestujemy w walkę z tą chorobą, bogate kraje, gdzie nie jest ona endemiczna, z pewnością tego nie zrobią” – powiedział.

Źródło: Antimicrobial Agents and Chemotherapy
DOI: 10.1128/aac.00831-24