Naukowcy stworzyli największy w historii atlas mutacji genów post-zygotycznych w zdrowej tkance ludzkiej – jest to postęp naukowy, który może otworzyć nowe drogi w diagnozowaniu i leczeniu chorób genetycznych. Jest to największy jak dotąd atlas pod względem łącznej liczby tkanek i liczby pobranych próbek od dawców.
Badanie, prowadzone przez naukowców z Oregon Health & Science University, opublikowano 13 kwietnia w czasopiśmie Science.
Opracowanie wskazuje drogę do zrozumienia genetycznych podstaw chorób związanych z rakiem, jak również niezliczone warunki spowodowane przez nieprawidłowe funkcjonowanie komórek, w tym starzenie się. Atlas może być przydatny w diagnozowaniu stanów chorobowych, a także potencjalnie przydatny w odwracaniu mutacji genetycznych, które powodują choroby.
“Jeśli mówimy o zmianach genetycznych będących podstawą choroby, istnieje obecnie wiele różnych technologii, które pozwalają nam na dokonywanie zmian w genomie” – powiedział starszy autor Don Conrad, Ph.D., profesor nadzwyczajny w OHSU School of Medicine, który kieruje oddziałem genetyki w Oregon National Primate Research Center. “Może być możliwe, aby zmienić te mutacje, które nabyliśmy z powodu pecha lub złych nawyków, i zmienić je z powrotem do tego, co było wcześniej”.
Okno na mutacje komórek
Naukowcy wygenerowali atlas używając 54 typów tkanek i komórek z tkanek pobranych po śmierci od 948 osób, które oddały swoje ciała do programu National Institute of Health’s Genotype-Tissue Expression.
Każdy człowiek zaczyna się jako pojedyncza komórka w momencie poczęcia, niosąc plan DNA w jądrze tej pierwszej zapłodnionej komórki. Wykorzystując te oryginalne instrukcje DNA, komórka dzieli się i replikuje na ogromne grupy komórek, które tworzą różne tkanki pełniące unikalne funkcje w organizmie. W każdej chwili przeciętny człowiek składa się z około 30 bilionów komórek; w ciągu całego życia ta sama osoba wytwarza ich kwadryliony.
Z czasem pojedyncza komórka ulega wielokrotnym uszkodzeniom. W niektórych przypadkach naprawiają się one tysiące razy dziennie.
“Co jakiś czas komórka popełnia błąd podczas naprawy DNA, lub go pomija – i to jest zmiana, która ulega propagacji dalej” – powiedział Conrad. “Nasza praca daje nam pogląd na to, w jakim stopniu te zmiany występują w różnych narządach i tkankach, i w różnych okresach naszego życia”.
Ta sytuacja, znana jako mozaikowatość somatyczna, jest wynikiem mutacji komórek z oryginalnego schematu DNA.
Mozaikowatość somatyczna to zjawisko, w którym jednostka organizmu zawiera różne komórki o odmiennych sekwencjach DNA. W efekcie, w jednym organizmie istnieje więcej niż jedno genotypowe “ja”. Mozaikowatość może wystąpić na różnych etapach rozwoju organizmu, w wyniku mutacji, które zachodzą w trakcie podziałów komórkowych. W związku z tym dana mutacja może być obecna tylko w części komórek organizmu, co prowadzi do różnorodności genotypowej w obrębie tego samego organizmu.
Mozaikowatość somatyczna może wpłynąć na fenotyp jednostki, a także na ekspresję genów i funkcjonowanie komórek. Przykładami mozaikowości somatycznej są niektóre przypadki chorób genetycznych, takich jak zespół Turnera, czy też przypadki, w których osoba posiada różne kolory oczu lub plamy na skórze. W niektórych przypadkach mozaikowatość somatyczna może również prowadzić do występowania różnych stanów zdrowia, w zależności od tego, które komórki i tkanki zawierają dany genotyp.
Budowanie atlasu
Do tej pory badania genetyczne w kierunku mutacji występujących pozygotycznie, czyli po zapłodnieniu, były zazwyczaj prowadzone w biopsjach tkanek nowotworowych, takich jak czerniaki skóry i guzy płuc, lub w łatwo dostępnych tkankach, takich jak krew.
Nowy atlas otwiera pole dociekań nad mutacjami, które występują w ciągu całego życia.
“Przechodzenie od pojedynczej komórki do dziecka jest niezwykłym procesem” – powiedziała główna autorka Nicole Rockweiler, Ph.D., wcześniej należąca do laboratorium Conrada w OHSU i Washington University w St. Louis, a obecnie będąca współpracownikiem w Broad Institute of Massachusetts Institute of Technology i Harvard University.
Aby wygenerować nowy atlas, badacze opracowali metodę obliczeniową wykorzystującą masowe sekwencjonowanie RNA, aby scharakteryzować mutacje w ogromnym katalogu próbek tkanek w całym organizmie. Byli w stanie prześledzić punkt, w którym wystąpiły mutacje, mapując je do “drzewa rozwojowego”, indeksując je w poprzek tkanek i wśród wielu osób. Odkryli, że wiele mutacji powstało systematycznie i w pewnym sensie przewidywalnie wraz z wiekiem ludzi, chociaż około 10% mutacji okazało się być wynikiem czegoś nieodłącznego dla jednostki, czy to genów czy środowiska.
Stwierdzili, że większość wykrywalnych mutacji wystąpiła w późniejszym okresie życia, choć wiele z nich pojawiło się przed urodzeniem.
“Dowiedzieliśmy się, że niektóre tkanki, takie jak przełyk i wątroba, nabywają wiele mutacji, podczas gdy inne tkanki, takie jak mózg, nabywają ich mniej” – pisze Rockweiler w poście na stronie internetowej Conrad Lab opisującym badania. “Miało to dla nas sens, ponieważ przełyk i wątroba są narażone na wiele toksyn środowiskowych; tutaj komórki muszą przekazywać wiadomość w hałaśliwym środowisku. Niska liczba mutacji w mózgu również ma sens, ponieważ mózg składa się głównie z komórek, które się nie replikują.”
Na podstawie: Science
DOI 10.1126/science.abn7113
